Karaciğerin metabolik haritasını çözdü

Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil ve ekibi, karaciğer dokusunda metabolizmayı bozarak diyabete yol açan mekanizmanın proteinler değil, yağlar tarafından kontrol edildiğini ortaya çıkardı.

Hotamışlıgil bu çalışmayla, birçok yerleşik görüşü sarsan ve yepyeni bir tedavi yaklaşımına ön ayak olacak bir buluşa imza atmış oldu.

Şişmanlık ve diyabet tedavisine yönelik çalışmalarıyla tanınan Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil, şişmanlık ve diyabette karaciğerin rolüne ilişkin yağ ve kalsiyum metabolizması üzerinde şaşırtıcı buluşlar yaptı. Ortaya çıkarılan bu yeni mekanizmalarla deneysel ortamda yapılan genetik müdahaleler sonucu insülin direnci ve şeker hastalığı geri döndürülebiliyor.

Harvard Üniversitesi Genetik ve Kompleks Hastalıklar Bölüm Başkanı Prof. Dr. Gökhan Hotamışlıgil, bütün dünyada büyük bir hızla yayılan şişmanlık, diyabet ve karaciğer yağlanması probleminde böyle temel bir bozukluğun ortaya çıkarılmasının yepyeni tedavi olanakları sunabileceğini belirtti. Hotamışlıgil ve ekibi, bu heyecan verici çalışmalarını dünyanın en saygın bilim dergisi ?Nature?ın 2 Mayıs sayısında yayınlayarak bilim camiasına duyurdu.

DOKULARIN STRESİ

Hotamışlıgil Laboratuvarı'nda daha önce yapılan çalışmalar, şişmanlık ve diyabet gibi metabolik hastalıklarda kronik iltihabi değişikliklerin anahtar bir mekanizma teşkil ettiğini ortaya çıkarmış ve bu hastalıklara yaklaşımda yeni bir alan açmıştı. Bunun akabinde Hotamışlıgil, hem deney hayvanlarında hem de şişman ve diyabeti bulunan insanlarda karaciğer ve yağ hücrelerinde ?endoplazmik retikulum? (kısaca ER) adı verilen yapıda stres ortaya çıktığını keşfetmiş ve bu stresin giderilmesinde kullanılabilecek kimyasal maddeleri belirleyerek, hem deneysel ortamda hem de insanlarda tedavi edici etkilerini göstermişti.

Hotamışlıgil'in bu buluşuna kadar endoplazmik retikulum sadece hücrede protein sentezini, sentezlenen proteinlerin kalitesini ve trafiğini kontrol eden, bir üretim tesisi gibi çalışan sistem olarak biliniyordu. Bu karmaşık sistemin ve ER'ın metabolizmanın kontrolündeki rolü bilinmiyordu. Dolayısıyla, bu önemli organelin şişmanlık ve diyabette neden hatalı çalışmaya başladığı sorusu da hem bilim camiası hem de Hotamışlıgil için gizemli bir konu idi. ?Nature? dergisinde yayınlanan bu yeni çalışmayla, bilim insanları hem bu büyük sırrı çözmüş oldular hem de karaciğerin metabolik haritasını gün ışığına çıkardılar.

Hotamışlıgil ve öğrencisi Dr. Fu, bu sırrı çözebilmek için önce hastalıklı karaciğer dokularından endoplazmik retikulumu saflaştıracak bir yöntem geliştirdiler ve daha sonra bu yapının tüm protein ve yağ haritasını sistematik olarak ortaya çıkardılar. Hotamışlıgil Laboratuvarı, bu haritayı ortaya çıkarabilmek için binlerce protein ve yağ molekülünü sağlıklı ve hasta karaciğer dokusunda tarayarak birer birer inceledi. Elde ettikleri sonuçları ?büyük bir sürpriz? olarak değerlendiren Hotamışlıgil, şişmanlığın herkesin tahmin ettiğinin tam tersi olarak karaciğer dokusunda protein üretiminden yağ üretimine dönüşü tetiklediğini ve bu organdaki endoplazmik retikulumun normal çalışmasının bu şekilde bozulduğunu gösterdiklerini belirtti.

YAĞLAR VE METABOLİZMA

Karaciğer dokusunda binlerce yağ ve protein molekülünü inceleyen ekip, yağların arasında iki molekülde şişmanlığa bağlı çarpıcı bir anormallik tespit etti. Posfatidil-kolin (PC) ve posfatidil-etanoamine (PE) isimli bu yağların ER cidarının mimarisi üzerinde çok önemli etkileri olduğunu belirten Hotamışlıgil, tespit ettikleri bu değişimlerin organel fonksiyonunu bozabileceği hipotezine ulaştıklarını ve akabinde bunu ispat ettiklerini belirtti.

'12 SİLİNDİRLİ YARIŞ ARABASI GİBİ'

Hotamışlıgil endoplazmik retikulumu hücre içinde çok çetin ve karmaşık yollarda seyreden 12 silindirli bir yarış arabasının motoruna benzetiyor. Bu motorun performansı için sadece çok miktarda enerji değil aynı zamanda kalsiyum kullanımı gerekiyor ve hücrenin benzini olan enerji kaynaklarının yanı sıra organel içerisine yüksek miktarda kalsiyum aktarılması da gerekiyor. Kalsiyum hücre içindeki depolardan endoplazmik retikulumu oluşturan tüplere özel kanallar aracılığıyla aktif olarak taşınıyor ve bu fonksiyonun gerçekleşebilmesi için de bu tüplerin cidarındaki yağların belli bir oranda olması gerekiyor. Şişman karaciğer dokusunda meydana gelen değişiklikler, bu tüplerden kalsiyum kaçağına sebep veriyor ve neticede organ fonksiyonunu bozarak diyabet oluşmasına zemin hazırlıyor. Hotamışlıgil ve ekibi bu kaçağa sebep olan mekanizmanın yağlar içindeki değişiklikler nedeniyle oluştuğunu ve düzeltilebileceğini ortaya çıkararak bu büyük probleme önemli bir çözüm getiriyorlar.

Prof. Hotamışlıgil, bu önemli çalışmada yer alan tüm çalışma arkadaşlarının, Dr. Alexander Ivanov ve Dr. Steve Watkins'in katkılarının takdir edilmesi gerektiğinin ve özellikle Dr. Fu'nun fedakârlıklarla gerçekleştirdiği çalışmaların bu buluştaki hayati yerinin altını çiziyor. Şimdiye dek pek çok bilim insanı yetiştiren ve çok sayıda Türk öğrenciyi laboratuvarına kabul eden Hotamışlıgil, metabolik hastalıklar konusunda dünyanın önde gelen bilim insanlarından biri olarak görülüyor.